¿Por qué importa la zona de estimulación en la taVNS?

¿Cómo puede una pequeña zona de piel de la oreja servir como sitio para estimular el nervio vago? Una rama del nervio vago llega al oído y lleva información sensorial desde allí hasta el tronco encefálico. La estimulación transcutánea auricular del nervio vago (taVNS) utiliza electrodos colocados en la oreja para administrar impulsos eléctricos destinados a activar esta rama auricular del nervio vago (ABVN). La posición del electrodo determina qué territorio nervioso se encuentra debajo.

La cymba conchae suele ser una zona preferida porque su inervación vagal está relativamente bien documentada y la estimulación en ese punto produce respuestas en regiones relacionadas del tronco encefálico. Los estudios en humanos que la han comparado con zonas como el trago y el conducto auditivo también han encontrado ventajas que merece la pena considerar.

En la Figura 1, la flecha con la etiqueta “Cymba conchae” señala la pequeña cavidad situada por encima del crus del hélix, la cresta que atraviesa la concha. La cavidad más grande situada debajo es el cavum conchae, etiquetado como “Cavity of conchae”. El trago es la pequeña prominencia situada delante de la abertura del conducto auditivo. Estos puntos anatómicos están muy próximos entre sí, pero su inervación es diferente. Nos ayudan a localizar el electrodo en la superficie; para entender qué hay debajo, debemos mirar bajo la piel.

Figura 1. El crus del hélix divide la concha en una parte superior y otra inferior. La cymba conchae se encuentra por encima y el cavum conchae, etiquetado como “Cavity of conchae”, por debajo. El trago está situado delante de la abertura del conducto auditivo.

¿Qué distingue la inervación de la cymba conchae?

La cymba conchae contiene la rama auricular del nervio vago que la estimulación pretende alcanzar. En un estudio anatómico clásico, esta rama proporcionaba toda la inervación sensorial identificada en esa zona, mientras que el cavum conchae adyacente compartía con frecuencia su inervación con otro nervio.

Varios nervios proporcionan sensibilidad al pabellón auricular. Además de la rama auricular del nervio vago, están el nervio auricular mayor, procedente del plexo cervical, y el nervio auriculotemporal, una rama relacionada con el nervio trigémino. Por tanto, desplazar un electrodo puede cambiar la combinación de nervios expuestos a la estimulación. La Figura 2 muestra los territorios aproximados.

Figura 2. El color verde marca el territorio asociado con la rama auricular del nervio vago y el azul, el territorio del nervio auriculotemporal. Gran parte del área restante está inervada principalmente por el nervio auricular mayor. Los límites de color resumen descripciones anatómicas clásicas y son aproximados.

En 2002, Peuker y Filler diseccionaron 14 orejas de siete cadáveres y rastrearon el origen de los nervios que inervan el pabellón auricular. En estos especímenes, la cymba conchae estaba inervada exclusivamente por la rama auricular del nervio vago. El cavum conchae fue diferente: el 45 % presentaba una inervación exclusivamente vagal, mientras que el 55 % también recibía ramas del nervio auricular mayor. Una sola cresta separa ambas cavidades, pero su inervación era distinta.

La identificación de estas ramas tan pequeñas requirió aumento. Los investigadores expusieron los nervios, rastrearon sus orígenes, los colorearon y fotografiaron y, posteriormente, elaboraron un mapa de la oreja. Los territorios coloreados representaban los nervios que habían seguido a través del tejido.

Los límites de un mapa nervioso no confinan la corriente eléctrica a las mismas zonas coloreadas. Incluso cuando la inervación sensorial procede principalmente de un nervio, la colocación del electrodo y la corriente siguen influyendo en qué fibras se estimulan. Tampoco las observaciones realizadas en 14 orejas permiten afirmar que todas las personas tengan exactamente la misma anatomía.

Encontrar el nervio en la cymba conchae plantea otra pregunta: ¿qué ocurre en el tronco encefálico cuando se aplican impulsos eléctricos a la piel situada encima?

¿Cómo responde el tronco encefálico a la estimulación de la cymba conchae?

La estimulación de la cymba conchae puede producir respuestas mucho más allá de la oreja. En un estudio en humanos de Frangos y colaboradores, la estimulación de la cymba conchae izquierda produjo una mayor actividad que la estimulación del lóbulo de la oreja en regiones relacionadas con el nervio vago, entre ellas el núcleo del tracto solitario y el locus coeruleus.

Las conexiones entre la oreja y el resto del cuerpo a veces se manifiestan de formas inesperadas. Algunas personas tosen cuando se estimula su conducto auditivo externo. Es el reflejo auriculotusígeno de Arnold, en el que interviene la información sensorial transmitida por la rama auricular del nervio vago. Un estímulo en la oreja puede desencadenar tos en otra parte del cuerpo. Sin embargo, durante la estimulación eléctrica de la cymba conchae, las sensaciones de una persona no permiten saber con exactitud qué está ocurriendo en el cerebro. Las técnicas de imagen permiten a los investigadores observar esos cambios.

El núcleo del tracto solitario (NTS) se encuentra en el tronco encefálico, recibe información transportada por el nervio vago y mantiene conexiones con el locus coeruleus (LC). El LC interviene en la regulación de la noradrenalina y en funciones como la activación y la atención. Los cambios en estas regiones durante la estimulación auricular pueden ayudar a mostrar cómo la estimulación influye en vías relacionadas del cerebro.

En 2015, Frangos y colaboradores estudiaron a 12 adultos sanos que recibieron estimulación en la cymba conchae izquierda y en el lóbulo de la oreja. El equipo registró las respuestas cerebrales mediante resonancia magnética funcional (fMRI). El lóbulo de la oreja era una comparación útil porque produce una sensación al estimularse, pero en las descripciones anatómicas clásicas carece de inervación vagal auricular. Comparar ambas zonas ayuda a distinguir la respuesta específica a la estimulación de la cymba conchae de los efectos generales de sentir una estimulación en la oreja. La estimulación del lóbulo también puede afectar a la actividad cerebral.

La fMRI mide la actividad neural de forma indirecta mediante cambios en la oxigenación de la sangre. Cuando una región “se ilumina” en una imagen, refleja un cambio correspondiente en la señal de oxígeno sanguíneo; no identifica las fibras nerviosas individuales activadas en la oreja. Este estudio observó respuestas en el NTS, el LC y otras regiones, pero no evaluó si mejoraban los síntomas de una enfermedad concreta.

La cymba conchae mostró estas respuestas en comparación con el lóbulo de la oreja. ¿Qué ocurre con el trago y el conducto auditivo? Ambos también han despertado interés como zonas de estimulación.

¿Cómo se compara la cymba conchae con otras zonas de estimulación?

En un estudio con 37 personas, la cymba conchae fue la única zona que alcanzó el umbral de significación estadística frente al control del lóbulo de la oreja tanto en el NTS como en el LC. La cara interna del trago alcanzó ese umbral únicamente en el NTS. La pared posteroinferior del conducto auditivo no lo alcanzó en ninguna de las dos regiones.

Publicado en 2017 por Yakunina y colaboradores, el estudio probó cuatro localizaciones de la oreja izquierda en los mismos participantes sanos: la cara interna del trago, la pared posteroinferior del conducto auditivo, la cymba conchae y el lóbulo de la oreja. A continuación, el equipo examinó las mismas regiones cerebrales para cada localización. Hacer que cada participante recibiera estimulación en distintas zonas redujo la influencia de las diferencias entre grupos separados de personas.

Tabla 1. Comparación de los valores t medios del tronco encefálico entre cada zona de estimulación y el control del lóbulo de la oreja dentro del mismo estudio. [4]

Nota. Adaptado de la Figura 7 y del análisis de regiones cerebrales del artículo original, con corrección por comparaciones múltiples. Un valor t medio es una medida estadística, no el porcentaje de nervios activados. Un resultado que no es estadísticamente significativo no significa que no haya existido respuesta.

“Significativo” en la tabla significa que la diferencia estadística en la actividad de la región cerebral entre esa zona y el lóbulo de la oreja alcanzó el umbral definido por el estudio. El valor t medio no indica qué porcentaje de nervios se activó. La cymba conchae alcanzó el umbral en ambas regiones objetivo, lo que la convierte en una zona que merece prioridad cuando el objetivo es influir en estas vías.

Que el trago no alcanzara ese umbral en el LC no significa que no produjera ninguna respuesta allí. Los datos de neuroimagen varían. Observar un cambio y demostrar una diferencia estadística frente al lóbulo de la oreja son cuestiones distintas.

Del mismo modo, una diferencia significativa entre la cymba conchae y el lóbulo de la oreja no demuestra automáticamente que exista una diferencia significativa entre la cymba conchae y el trago. Determinar cuál de las dos zonas funciona mejor requiere una comparación directa y un resultado de interés claramente definido. Para las dos regiones del tronco encefálico examinadas en este experimento, los resultados de la cymba conchae la convierten en una opción atractiva.

La evidencia práctica más sólida a favor de la cymba conchae procede de estudios que la comparan directamente con otros objetivos auriculares y miden qué cambia. García de Gurtubay y colaboradores hicieron esto en 26 voluntarios sanos. Estimularon la cymba conchae sola, la cymba y el cavum conchae juntos y el lóbulo de la oreja, y después registraron potenciales evocados somatosensoriales vagales (VSEP). Aparecieron respuestas claras siempre que se incluyó la cymba conchae. Ninguna de las condiciones en el lóbulo produjo un VSEP medible. Para quien busque un punto de partida fiable, este resultado vuelve a señalar a la cymba conchae.

Incluir el cavum conchae adyacente aumentó la amplitud del VSEP, y el electrodo de mayor tamaño resultó más cómodo a intensidades de corriente más altas. Este hallazgo es importante para el diseño de dispositivos. Una superficie de contacto más amplia puede reclutar más fibras y distribuir la carga sobre una mayor superficie. Aun así, la cymba conchae sigue siendo el elemento central de la configuración. Tiene la justificación anatómica vagal más clara, generó por sí sola una respuesta reproducible y añadir el cavum amplió la cobertura en lugar de sustituir la cymba como objetivo. La amplitud del VSEP mide una respuesta eléctrica inmediata en voluntarios sanos, por lo que no puede predecir por sí sola un beneficio clínico. Sin embargo, junto con los hallazgos anatómicos y de fMRI ya comentados, este estudio hace más clara la elección. En la actualidad, la cymba conchae es el objetivo auricular individual con mejor respaldo para la taVNS, mientras que la estimulación combinada cymba-cavum es una forma prometedora de ampliar ese objetivo.

Figura 4. Topografías de estimulación y tamaños de electrodos evaluados por García de Gurtubay et al. CC indica la estimulación simultánea de cymba y cavum conchae, C indica la estimulación de la cymba y L la estimulación del lóbulo de la oreja; X y S indican electrodos extragrandes y pequeños. Reproducido de García de Gurtubay et al. (2021), Figura 1, bajo la licencia Creative Commons Attribution.

¿Cómo se administró la estimulación eléctrica?

Una vez seleccionada la cymba conchae, la estimulación sigue teniendo una intensidad y un ritmo. En este estudio comparativo, la frecuencia y la duración de los pulsos fueron iguales en todas las zonas, mientras que la corriente se ajustó según lo que cada participante sentía en cada localización.

Los electrodos administraron pulsos a 25 Hz, es decir, 25 pulsos por segundo. Cada pulso duró 500 μs, equivalente a 0,5 milisegundos. La estimulación continuó durante 30 segundos, seguida de 60 segundos de descanso. Cuatro ciclos formaban una exploración de seis minutos. Cada zona se evaluó en dos exploraciones, con un total de 12 minutos, de los cuales cuatro correspondían a estimulación activa.

Distintas partes de la oreja de una misma persona pueden percibir de forma diferente la misma corriente. Los investigadores midieron primero el nivel en el que el participante apenas podía notar el estímulo y, después, el nivel en el que comenzaba a resultar doloroso. Estos son los umbrales sensorial y de dolor. Para el experimento, la corriente se fijó 0,1 mA por debajo del umbral de dolor, de modo que la intensidad en cada zona reflejara la tolerancia del participante.

Con este método, la corriente media fue de 0,91 mA en la cymba conchae y de 0,77 mA en el trago, una diferencia estadísticamente significativa. Por tanto, las respuestas cerebrales se registraron en condiciones en las que diferían tanto la localización como la corriente real. Las diferencias de respuesta no pueden atribuirse únicamente a la zona de estimulación.

La estimulación también requiere dos electrodos. Cuando el equipo estimuló el trago, el conducto auditivo o la cymba conchae, el otro electrodo se colocó sobre la parte externa del trago. Para la estimulación del lóbulo, se situó en la parte posterior del lóbulo. Ambas posiciones influyen en cómo la corriente atraviesa los tejidos, por lo que la “estimulación de la cymba conchae” también implica decidir dónde colocar el segundo electrodo.

Desde el exterior, el electrodo se apoya sobre una pequeña cavidad. Los nervios que pretende influir se encuentran bajo la piel, junto a vasos sanguíneos y otros tejidos. Una visión más cercana permite ver qué hay debajo del electrodo.

¿Qué hay debajo de la piel de la cymba conchae?

Los nervios de la cymba conchae discurren entre la epidermis y el cartílago, con vasos sanguíneos cercanos. Sus trayectorias y profundidades son difíciles de representar en un mapa superficial de la oreja. La imagen tridimensional permite observar el interior de esta pequeña cavidad.

En 2020, Dabiri y colaboradores utilizaron microscopía episcópica de alta resolución (HREM) para reconstruir una serie de cortes de tejido como un modelo tridimensional. La Figura 3 procede de un espécimen de cymba conchae. En la parte superior se encuentra la epidermis y debajo el cartílago; entre ambos pueden verse los nervios verdes, las arterias rojas y las venas azules.

Figura 3. Una reconstrucción tridimensional del tejido de la cymba conchae muestra las relaciones espaciales entre la epidermis, los nervios, los vasos sanguíneos y el cartílago. Los colores distinguen las estructuras; los nervios verdes se encuentran debajo de la superficie cutánea. Reproducido íntegramente de Dabiri et al., 2020, Figura 3 original, bajo CC BY.

Al seguir las estructuras verdes se observan nervios que discurren bajo la epidermis, cerca de los vasos sanguíneos. El electrodo se apoya sobre la superficie de la oreja, mientras que el tejido que pretende influir tiene profundidad. Incluso dentro de la cymba conchae, el punto exacto de contacto y la posición del segundo electrodo siguen siendo relevantes para la configuración de la estimulación.

Esta imagen muestra la estructura interna de un único espécimen; la disposición puede variar entre personas. El verde identifica nervios, pero su aspecto por sí solo no permite determinar si cada rama procede del nervio vago.

¿Por qué la cymba conchae es una zona de estimulación preferida?

La cymba conchae merece una atención prioritaria porque esta pequeña cavidad contiene la rama auricular del nervio vago que la estimulación pretende alcanzar, y los estudios en humanos han observado respuestas en regiones relacionadas del tronco encefálico cuando se estimula. Pequeños desplazamientos de posición en la oreja pueden situar el electrodo sobre un territorio nervioso diferente.

La estimulación auricular del nervio vago pretende utilizar los nervios sensoriales de la oreja para enviar señales hacia el tronco encefálico. La inervación exclusivamente vagal descrita en el estudio anatómico clásico convirtió a la cymba conchae en una candidata adecuada. Experimentos posteriores en humanos observaron respuestas en regiones como el NTS y el LC frente a la estimulación del lóbulo de la oreja. Estas regiones están relacionadas con las señales vagales aferentes, lo que ofrece una razón para mantener esta zona como objetivo de interés.

Cuando se evaluó junto con el trago y el conducto auditivo en el mismo experimento, la cymba conchae también fue la única zona que alcanzó el umbral de significación estadística frente al control del lóbulo de la oreja tanto en el NTS como en el LC. Para los enfoques que pretenden influir en estas vías del tronco encefálico mediante estimulación auricular, es una zona que merece considerarse en primer lugar.

Su inervación y las respuestas observadas en humanos ayudan a explicar por qué se elige con tanta frecuencia la cymba conchae. La selección de la zona es solo una parte del protocolo de estimulación; la colocación del electrodo y la intensidad también afectan al resultado. Que la estimulación mejore los síntomas de una enfermedad concreta depende de los resultados clínicos evaluados para esa enfermedad.

Por eso el diseño del electrodo de ZenoWell se dirige a la cymba conchae y se extiende también al cavum conchae adyacente. Al integrar ambas regiones en un único auricular, el diseño proporciona una cobertura más amplia de la concha y mantiene la cymba conchae como objetivo principal. De este modo, lleva a la práctica la anatomía descrita aquí, con contactos de estimulación colocados sobre las cavidades superior e inferior de la concha.

Preguntas frecuentes

¿Dónde se encuentra la cymba conchae?

La cymba conchae es la pequeña cavidad situada por encima del crus del hélix en el pabellón auricular. El cavum conchae es la cavidad más grande situada debajo, mientras que el trago está delante de la abertura del conducto auditivo.

¿Por qué se utiliza la cymba conchae en la taVNS?

La cymba conchae se estudia con frecuencia en taVNS por su relación anatómica con la rama auricular del nervio vago (ABVN). Las investigaciones también han observado respuestas en regiones cerebrales relacionadas con el nervio vago cuando se estimula esta zona.

¿Es mejor la cymba conchae que el trago para la taVNS?

La evidencia actual no establece que una zona de estimulación sea universalmente mejor. La cymba conchae cuenta con un sólido respaldo anatómico y es uno de los objetivos de taVNS más estudiados, pero los resultados dependen de factores como los parámetros de estimulación, la colocación del electrodo y el resultado que se mida.

Referencias

[1] Peuker, E. T.; Filler, T. J. — The nerve supply of the human auricle — Clinical Anatomy, 15(1), 35–37 — 2002. https://doi.org/10.1002/ca.1089

[2] Butt, M. F.; Albusoda, A.; Farmer, A. D.; Aziz, Q. — The anatomical basis for transcutaneous auricular vagus nerve stimulation — Journal of Anatomy, 236(4), 588–611 — 2020. https://doi.org/10.1111/joa.13122

[3] Frangos, E.; Ellrich, J.; Komisaruk, B. R. — Non-invasive access to the vagus nerve central projections via electrical stimulation of the external ear: fMRI evidence in humans — Brain Stimulation, 8(3), 624–636 — 2015. https://doi.org/10.1016/j.brs.2014.11.018

[4] Yakunina, N.; Kim, S. S.; Nam, E.-C. — Optimization of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation Using Functional MRI — Neuromodulation, 20(3), 290–300 — 2017. https://doi.org/10.1111/ner.12541

[5] Mercante, B.; Deriu, F.; Rangon, C.-M. — Auricular Neuromodulation: The Emerging Concept beyond the Stimulation of Vagus and Trigeminal Nerves — Medicines, 5(1), 10 — 2018. https://doi.org/10.3390/medicines5010010

[6] Dabiri, B.; et al. — High-Resolution Episcopic Imaging for Visualization of Dermal Arteries and Nerves of the Auricular Cymba Conchae in Humans — Frontiers in Neuroanatomy, 14, 22 — 2020. https://doi.org/10.3389/fnana.2020.00022

[7] García de Gurtubay, I.; Bermejo, P.; Lopez, M.; Larraya, I.; Librero, J. — Evaluation of different vagus nerve stimulation anatomical targets in the ear by vagus evoked potential responses — Brain and Behavior, 11, e2343 — 2021. https://doi.org/10.1002/brb3.2343